Tratamento de Doença de Parkinson - Novas formas de terapêutica a esperar num futuro próximo

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa que, atualmente, não tem cura. O diagnóstico é feito maioritariamente baseado em imagiologia, sinais neurológicos e sintomas clínicos. (1) A morte de neurónios dopaminérgicos na substância nigra é a causa de déficit de dopamina a nível do estriado, o que se repercute nos sintomas motores associados à DP como lentificação de movimentos, rigidez, tremor, freezing (em que o indivíduo tem um atraso no iniciar de movimentos), cãimbras musculares e distonia. (1) A DP é a doença neurológica com crescimento mais rápido no mundo. Tal se deve não só à existência de uma população mundial envelhecida, mas também ao aumento da esperança média de vida que, consequentemente, contribui para o aumento do tempo de duração das patologias. (2)

Até à data de escrita deste artigo, a terapêutica gold standard com o intuito de melhorar os sintomas motores de DP é a Levodopa. (1) Esta informação é concordante com as guidelines da Academia Americana de Neurologia. (2) A Levodopa é o precursor metabólico da dopamina, conversão esta que ocorre por ação da dopamina descarboxilase. Este processo vai ativar os recetores de dopamina responsáveis  por melhorar as funções motoras no sistema nervoso central e circulação periférica. Em combinação com a Levodopa, administra-se a Carbidopa, que atua como um inibidor da descarboxilase facilitando a disponibilidade da Levodopa e contribuindo para a diminuição dos efeitos adversos periféricos da mesma. (1) As guidelines europeias atuais recomendam, para além da levodopa, agonistas de dopamina e inibidores da monoamina oxidase tipo B (MAO-B) para o tratamento de DP inicial não tratada. (2)

A escolha do primeiro fármaco deve ser efetuada pelo clínico após avaliação do indivíduo tendo em conta o grau de necessidade de controlo de sintomas, comparado com o risco de desenvolvimento de complicações motoras. (2) A Levodopa está associada a maior risco de desenvolvimento de complicações motoras e a efeitos adversos tais como náusea, alucinações, depressão, baixa pressão arterial e sono irregular. (1) Adicionalmente a Levodopa, após 2 anos de terapêutica, sofre um declínio na sua eficácia. (3) Dado os efeitos secundários, a utilização desta terapêutica requer profunda consideração, sendo esta a principal razão que motiva a procura e pesquisa de novas formas de terapêutica para o controlo de sintomatologia associada à DP. (2)

Atualmente em desenvolvimento clínico, a P2B001 é uma cápsula combinada, desenvolvida para efetuar uma libertação lenta de Pramipexole e Rasagilina em simultâneo e ao longo do dia. (2) O Pramipexole é um agonista de dopamina com elevado efeito na sintomatologia e a Rasagilina é um inibidor da MAO-B. O uso isolado de Pramipexole tem a desvantagem de poder desenvolver efeitos adversos dependentes da dose. No que toca à Rasagilina tem um tempo de semi-vida curto e por isso pouca eficácia quando em monoterapia, face a uma doença em progressão.

Desta forma, a combinação de ambos os fármacos parece ser vantajosa uma vez que os fármacos atuam através de mecanismos de ação que são complementares. (2) O fármaco encontra-se atualmente em estudo clínico de fase II. Para esta fase foi efetuado um estudo clínico de 12 semanas, duplamente cego, em que se comparou o uso do P2B001 com o uso de placebo.

Neste estudo, indivíduos não tratados com DP, em estadio inicial, foram aleatoriamente escolhidos para fazer uso de P2B001 (0,3mg pramipexole/0,75mg rasagilina) e P2B001 (0,6mg pramipexole/0,75mg rasagilina). (2) Na 4ª semana de estudo, começaram a ser evidentes as diferenças entre os indivíduos que tomaram placebo e os que tomaram P2B001 (qualquer uma das doses acima referidas). (2) As diferenças foram mais clinicamente significativas comparando o placebo com P2B001 (0,6mg pramipexole/0,75mg rasagilina). (2) Por este motivo, foi feita uma investigação mais aprofundada tendo por base esta dose de P2B001, num estudo randomizado de fase III.

Deste estudo foi possível concluir que houve superioridade da P2B001 (0,6mg pramipexole/0,75mg rasagilina) comparado com monoterapia de cada um dos componentes. Com base nos resultados obtidos espera-se que o P2B001, dada a sua administração (1 vez ao dia) e o seu perfil de efeitos adversos favorável, seja uma boa opção para a terapêutica de indivíduos recentemente diagnosticados com DP. (2)

Uma nova abordagem de tratamento é o uso de anticorpo anti agregados de α-sinucleina, sendo este o objetivo do Anti α-Synuclein AntiboDy in Early Parkinson’s Disease (PASADENA), um estudo randomizado multi-centro e duplamente cego que pretende avaliar a segurança e eficácia do Prasinezumab intravenoso (um anticorpo monoclonal que se liga seletivamente a agregados de α-sinucleina). (4) Uma vez que indivíduos em estadio inicial de DP têm ainda neurónios dopaminérgicos vulneráveis, a proteção dos mesmos, dos agregados de α-sinucleina pode potencialmente lentificar a progressão da doença.

O PASADENA é compreendido por uma primeira fase, em que durante 52 semanas, indivíduos receberam o Prasinezumab intravenoso ou placebo, e uma segunda fase em que os participantes todos receberam Prasinezumab intravenoso, uns baixa dose e outros elevada. (4) Para determinar a eficácia do Prasinezumab foram utilizadas inúmeras ferramentas e escalas, de entre elas destacamos a escala MDS-Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (MDS-UPDRS) e a imagiologia com DaT-SPECT. Em ambas as ferramentas de comparação utilizadas, o Prasinezumab demonstrou valores de melhoria. (4)

Para que uma infusão contínua seja efetiva, é necessário que seja detentora de 3 características fundamentais: elevada solubilidade aquosa, estabilidade química excelente e seja um sal solúvel em água ou pró-fármaco que sofra uma conversão altamente eficiente. De acordo com estas características, foram testados os pró-fármacos de fosfato Folesvodopa/Foscarbidopa num estudo de fase I. (5)

Pretendeu-se com este estudo demonstrar que a infusão contínua subcutânea de pró-farmacos fosfatados de Levodopa e Carbidopa é efetiva na manutenção dos valores plasmáticos de levodopa, através de um método minimamente invasivo e especialmente conveniente, para pacientes que não estão controlados com a medicação oral. (5) Os resultados demonstraram que a infusão é bem tolerada, sem a presença de efeitos adversos major, sendo possível o atingimento de concentrações estáveis de Levodopa após 2h da infusão de Folesvodopa/Foscarbidopa. (5) Esta forma terapêutica pode constituir um benefício no tratamento de indivíduos com DP uma vez que permite o controlo sintomático durante o dia e a noite, constituindo assim uma vantagem relativamente à terapêutica oral. (5)

A DP afeta mais de 6 milhões de pessoas (5) e o seu rápido crescimento revela uma necessidade cada vez maior na aposta de novas formas de terapêutica mais convenientes e eficazes. O ponto crucial mantém-se na deteção e tratamento precoce, pelo que esperemos que a ciência esteja cada vez mais próxima de melhores e mais específicos meios de diagnóstico para esta patologia.

Texto de Daniela Nóbrega

Referências Bibliográficas:

• 1. Prasad EM, Hung S-Y. Current Therapies in Clinical Trials of Parkinson’s Disease: A 2021 Update. Pharmaceuticals. 2021 Jul 25;14(8):717.
• 2. Hauser RA, Giladi N, Poewe W, Brotchie J, Friedman H, Oren S, et al. P2B001 (Extended Release Pramipexole and Rasagiline): A New Treatment Option in Development for Parkinson’s Disease. Advances in Therapy [Internet]. 2022 May 1 [cited 2022 Jun 15];39(5):1881–94. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35267155/
• 3. LeWitt PA. New Drugs for the Treatment of Parkinson’s Disease. Pharmacotherapy. 2000 Jan;20(1 Part 2):26S32S.
• 4. Pagano G, Boess FG, Taylor KI, Ricci B, Mollenhauer B, Poewe W, et al. A Phase II Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Prasinezumab in Early Parkinson’s Disease (PASADENA): Rationale, Design, and Baseline Data. Frontiers in Neurology [Internet]. 2021 [cited 2022 Feb 9];12:705407. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34659081/
• 5. Rosebraugh M, Voight EA, Moussa EM, Jameel F, Lou X, Zhang GGZ, et al. Foslevodopa/Foscarbidopa: A New Subcutaneous Treatment for Parkinson’s Disease. Annals of Neurology. 2021 May 4;90(1):52–61.